DuPhos类膦配体系列产品

20世纪90年代Burk和同事开发了DuPhos类手性膦配体[1]，成功用于铑催化α-脱氢氨基酸及烯胺、β-酮酸酯、衣康酸等不对称催化氢化，从而使1,2-双膦配体在催化氢化方面取得突破性进展。DuPhos和BPE由一个桥接支架(1,2-苯乙烯或乙烯)和两个手性膦杂环戊烷组合而成，FcPhos的桥接支架是二茂铁，此类配体具有合适的空间位阻，金属周围的空间环境可以通过不同取代基来调节。该类配体适用于不对称催化氢化、不对称亲核加成、不对称硼化偶联反应、不对称羟醛缩合反应等过渡金属催化的多种不对称反应(如图一所示)，表现出极高的对映选择性，被广泛应用于医药行业和精细化工。

图一 DuPhos类配体应用多种不对称反应

例如在铑催化剂的作用下进行不对称氢化，制备一系列(2-烷氧芳基)甘氨醇[8]，尝试了多种双膦配体，例如DIOP、BINAP、DuPhos、BPE、Taniaphos等，其中Me-BPE配合物表现出极高的对映选择性96.2%ee，并且产率高达97.8%，明显优于其他双膦配体。

图片来自期刊J. Org. Chem. 1998, 63, 6084-6085.

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参考文献

[1] Acc. Chem. Res. 2000, 33, 363–372

[2] J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 7, 3909–3914

[3] Organic Letters (2016), 18(12), 2926-2929

[4] J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 4934-4937

[5] J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 46, 18936–18939

[6] Org. Lett. 2018, 20, 11, 3278–3281

[7] Tetrahedron. 2009, 20, 2497-2503

[8] J. Org. Chem. 1998, 63, 6084-6085

不对称催化：手性分子的制造艺术

不对称催化反应，作为化学领域的一个关键分支，因其独特的反应机制以及对于药物合成、精细化工等领域的重要贡献，已经荣获两次诺贝尔化学奖。首次是2001年，颁发给了美国孟山都公司William S. Knowles先生、日本名古屋大学的Ryoji Noyori教授与美国斯克里普斯研究所的K. Barry Sharpless教授，以表彰他们在不对称金属催化研究的卓越贡献。第二次是时隔20年后，2021年德国科学家Benjamin List和美国科学家David W. C. MacMillan因为在“发展不对称有机催化”方面的杰出贡献而共同获得了诺贝尔化学奖，他们开发不含金属的不对称有机催化反应，在实际应用中更加便宜和环保。

图一 2001和2021诺贝尔化学奖获奖者

两次诺贝尔化学奖的授予说明构建手性分子的重要性。研究表明，具有手性的药物其两个对映体往往具有截然不同的生理活性，上世纪60年代震惊全世界的“沙利度胺”事件，正是由于对手性缺乏了解导致了大量畸形婴儿的降生，沙利度胺的R构型分子(沙利度胺结构如图二所示)具有镇静疗效，而S构型分子具有强烈致畸作用。如果药品中的有害成分不能被及时检测发现，人类的健康有何保障？由此可见，手性化合物单一对映体的获得显得尤为重要，不对称催化反应就是构建手性化合物的重要手段之一。

图二 沙利度胺两种异构体结构

在不对称催化反应中，催化剂配体的选择是至关重要的一环，通过改变配体的电性和位阻，可以显著的改善金属的催化活性和对映选择性。2011年，南开大学周其林院士在他所编的Privileged Chiral Ligands and Catalysts中系统介绍了一些关键的“优势手性配体”，其中就包括：BINAP、Duphos、Josiphos，除此之外还有Segphos、Taniaphos、Mandyphos、DOIP等，这些手性膦配体在含双键化合物的不对称催化氢化反应表现出高立体选择性和高催化活性。

Duphos是一种高效的手性磷烷类配体，其中包含2,5-二取代基，允许金属周围空间环境的系统变化。BINAP是基于双萘主链和不同的膦衍生物。Segphos基于具有不同磷酸盐取代基的双(1,3-苯并二氧基)，尤其适用于α-、β-和γ-功能化酮的不对称氢化。Mandyphos是手性二茂铁基二膦配体，作为铑络合物催化氢化反应的手性配体，是阿加曲班合成过程中的关键步骤。

应用示例

在铑催化剂的作用下进行不对称氢化，制备一系列(2-烷氧芳基)甘氨醇，尝试了多种双膦配体，例如DIOP、BINAP、Duphos、BPE、Taniaphos等，其中Duphos(Me-BPE)配合物表现出极高的对映选择性96.2%ee，并且产率高达97.8%，明显优于其他双膦配体。

加州理工学院的Brian M. Stoltz教授在JACS上发表了镍催化环状酰胺的不对称酰基化反应，高效构建手性季碳类化合物。该反应以零价镍Ni(COD)2和BINAP为催化剂，在碱LHMDS作用下能够得到产物，对照实验发现，没有Ni或BINAP存在时不能得到产物。

张万斌教授团队与麻生明院士团队合作开发了一个Pd/Cu协同催化体系，实现了首例含α,β-连续中心手性联烯化合物的立体发散性合成。该催化体系可以同时兼容芳基以及烷基取代的联烯底物，反应产率对手性配体的空间环境非常敏感，当使用Segphos，该反应可以顺利发生。